周细胞性肿瘤是一类具有血管外皮细胞瘤（HPC）样特征的软组织肿瘤。周细胞性肿瘤的潜在遗传学病变目前仍不明确，但分子病理学的最新进展让研究者能够对这类肿瘤开展机制层面的解析并实现精准诊断。尽管如此，仍有一部分未分类周细胞性肿瘤存在突出的诊断挑战，可能对临床决策和治疗策略的制定造成影响。研究人员采用NGS Panel检测，对 1 例患有先天性巨大舌下未分类周细胞性肿瘤的新生女婴开展了血管外皮细胞瘤样相关突变筛查，该患者肿瘤切除后复发，且对化疗耐药。研究人员还通过Sanger测序对一系列其他具有典型周细胞特征的肿瘤进行了进一步分析，并对结果进行了验证。在该新生儿患者的肿瘤组织中检出了BRAF V600D突变。使用BRAF抑制剂（BRAFi）达拉非尼治疗后，患者应答显著，肿瘤明显消退。对另外 15 例血管外皮细胞瘤样本测序后发现，有 6 例样本存在BRAF V600E突变。本文研究结果表明，BRAF抑制剂或可作为未分类周细胞性肿瘤的有效治疗方案。针对BRAF V600突变及其他可干预致癌变异的基因检测应当纳入周细胞性肿瘤的评估流程，尤其在目前已有对应靶向治疗药物的背景下，该检测更具临床价值。
展开剩余93%▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》
背 景
周细胞性肿瘤是一类起源于周细胞的独特肿瘤，形态学上具有特征性的血管周生长模式。过去这类肿瘤被归为具有血管外皮细胞瘤（HPC）样特征的血管（内皮）肿瘤范畴。血管外皮细胞瘤（HPC）是一种罕见肿瘤，1942 年由Stout和Murray首次描述，该肿瘤由血管周收缩细胞构成，通常呈现鹿角状结构。但血管外皮细胞瘤的卵圆形肿瘤细胞特征并不典型，可能会与其他软组织肿瘤的细胞混淆。实际上在过去几十年中，只要是存在血管外皮细胞瘤样血管结构的不相关病变，包括血管肌周细胞瘤/肌纤维瘤，大多都会被归类为血管外皮细胞瘤。2002 版WHO分类中明确，既往被称为血管外皮细胞瘤的病变中，大部分并无周细胞分化的证据，本质上属于成纤维细胞源性肿瘤，与孤立性纤维性肿瘤（SFTs）属于同一形态学连续谱系。
目前大多数血管外皮细胞瘤都被归类为孤立性纤维性肿瘤，但其余周细胞性肿瘤仍存在诊断难题，这类肿瘤易与多种间叶源性及非间叶源性的无关肿瘤混淆。这类肿瘤的诊断歧义显然会对最佳治疗策略的选择产生重要影响。该问题在低龄儿童和婴幼儿中更为突出，因为这类肿瘤在该人群中极为罕见，目前对其病因、预后及最佳治疗策略的认知都十分有限。此外，针对不可切除的肿瘤，放化疗可能带来近期和长期后遗症，因此并不推荐专门用于低龄婴幼儿。随着二代测序（NGS）近年在病理学领域的广泛应用，目前对周细胞性肿瘤、肌源性肿瘤及肌纤维母细胞肿瘤的认知已取得显著进展。在血管肌周细胞瘤中发现PDGFRB变异、周细胞瘤中存在ACTB-GLI融合、部分细胞型肌纤维瘤/血管肌周细胞瘤中存在SRF-RELA融合、血管球瘤中存在NOTCH基因家族相关基因融合及BRAF/KRAS突变，这些发现让这类肿瘤的诊断更为精准。此外，无论确切病理诊断结果如何，部分分子变异都可以作为精准治疗的靶点。
本文报告了一例其他方面均正常的女婴所患的先天性局部侵袭性、具有致死风险的舌下未分类周细胞性肿瘤病例。采用BRAF抑制剂（BRAFi）靶向治疗后，患者获得了显著且持续的应答。研究人员进一步对一系列具有典型周细胞特征和血管外皮细胞瘤样特征的其他肿瘤开展分析，发现其中普遍存在BRAF V600E突变。本文研究结果或可帮助明确周细胞性肿瘤的生物学特征，并为这类罕见肿瘤的诊断和治疗提供创新思路。
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病 例
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一名 40 岁、孕 2 产 2 的女性在妊娠 42 周时娩出一体重 3970 g的足月女婴。本次妊娠过程平稳，产前筛查未提示任何异常。患儿出生时即可见舌部突出（图1a、1b），口内检查显示口底存在明显肿胀、质地韧，随时有发生气道梗阻的风险。其余体格检查结果无异常。
▲图1 女婴存在先天性舌突出
患儿出生首日行超声检查提示舌下存在异质性肿块，内部见多处扩张血管腔（图2a）。磁共振成像（MRI）显示舌根部有一枚大小为 4.1×2.7×4.9 cm的浸润性血管性肿块，暂不具备手术切除条件（图2b）。转移灶排查（脑部MRI、颈部血管磁共振血管造影（MRA）、胸部CT及锝骨扫描）结果均为阴性。由于初步诊断为婴儿血管瘤，开始给予患儿口服普萘洛尔治疗，给药剂量为 2 mg/kg/日。但治疗 2 周后，体格检查及MRI结果均显示肿瘤仍在持续生长。
▲图2 影像学检查结果
患儿 4 周龄时接受切开活检，8 周龄时接受肿瘤次全切除术，术中可见黄白色纤维化病变，将口底向上推挤。对苏木精-伊红（H&E）染色切片的光镜评估结果（图3a-d）显示，该肿瘤边界不清、呈浸润性生长、细胞密度高（图3a），具有错构瘤样特征，部分区域表现符合婴儿型纤维瘤病，同时合并婴儿型血管外皮细胞瘤（HPC）区域。实性区域可见血管呈鹿角样结构（图3a），肿瘤的主要生长扩张模式为肿瘤细胞呈吻合束状浸润横纹肌组织（图3b）。病变细胞与血管紧密毗邻（图3c），同时也可观察到核分裂象（图3d）。
▲图3 组织学检查结果
免疫组化染色显示，肿瘤细胞CD34（图3e）、CD99及波形蛋白表达阳性，钙调结合蛋白（calponin）部分阳性，α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）呈局灶弱阳性。AE1/AE3（广谱细胞角蛋白）、S100、B细胞淋巴瘤2蛋白（bcl2）、钙调宁蛋白（caldesmon）及β-连环蛋白表达阴性，Ki-67阳性率为 20%-25%（图3f）。ALK、c-kit、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）免疫染色无明确诊断提示意义，ETV6重排的荧光原位杂交（FISH）检测结果为阴性。按照既往已发表的操作方案，由密歇根转化病理学中心开展的NAB2-STAT6基因融合逆转录-聚合酶链反应（RT‒PCR）检测结果为阴性。研究团队提出了多项可能的诊断，包括婴儿型血管外皮细胞瘤、婴儿型纤维瘤病、婴儿型肌纤维瘤或婴儿纤维性错构瘤。丹娜-法伯癌症研究所病理科、范德堡大学医学中心病理科均对病理结果进行了外部复核，诊断为肌内梭形细胞肿瘤，周细胞/肌周细胞型，无明确恶性指征。
3 个月随访期间肿瘤持续进展，且先后接受 4 个周期长春新碱（0.05 mg/kg/次）、放线菌素D（0.05 mg/kg/次）化疗，以及后续 9 个周期甲氨蝶呤（1 mg/kg/次）、长春碱（0.17 mg/kg/次）化疗后仅出现极微弱应答，因此研究人员采用综合癌症Panel（CCP）检测对患儿行体细胞及胚系基因检测。结果在 3 个不同基因中共检出3种基因变异：BRAF V600D、NTRK1（P.R568C；P.R574C；P.R388C）及SMARCA4（P.R421L）。上述突变明确为体细胞突变，仅在肿瘤组织中存在，同时送检的外周血样本中未检出该类突变。Sanger等验证结果均确认存在BRAF V600D突变。
患儿 15 月龄时开始接受达拉非尼治疗，儿童给药剂量为 4.5 mg/kg/日。该药物最初由葛兰素史克制药有限公司、后续由诺华制药股份公司以同情用药形式提供，经示巴医学中心机构审查委员会批准后给药。治疗开始后的前 3-4 周，临床检查即可观察到肿瘤体积显著缩小。治疗启动 4 个月后行磁共振成像（MRI）检查也证实了该结果（图4a、4b），后续数月肿瘤应答持续存在。治疗开展1年后家属自行停药，残余肿瘤快速复发（图4c）。但重启达拉非尼治疗后肿瘤仍有应答，再次出现消退，最终仅残留少量稳定的小体积肿瘤（图4d）。截至目前患儿已接受达拉非尼治疗近 11 年，给药剂量逐步下调，当前剂量为 2 mg/kg。整个治疗期间，患儿定期接受心内科、眼科、皮肤科及内分泌科随访，除出现轻度脂膜炎发作外，未观察到其他严重不良反应，无需下调BRAF抑制剂剂量或停药。
▲图4 在开始使用BRAFi治疗前(a)和治疗 6 个月后(b)进行的MRI扫描，结果显示肿瘤体积显著缩小；(c)停止治疗后，残余肿块迅速复发；(d)重新开始使用达拉非尼治疗后，肿瘤再次出现明显的消退
由于目前对周细胞性肿瘤中BRAF突变的发生率及其生物学作用认知十分有限，研究人员后续进一步探究了其他诊断相似的肿瘤是否也存在BRAF V600突变。通过检索电子病历，共筛选出 2001 年至 2016 年期间在示巴医学中心被诊断为周细胞肿瘤/血管外皮细胞瘤的 29 例患者。从可获得的 15 份福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本中提取基因组DNA，用于后续分析。DNA提取前，先对FFPE组织的H&E染色切片进行了组织病理学复核。
通过PCR扩增后对BRAF基因行Sanger测序，结果显示 15 份被诊断为周细胞肿瘤/血管外皮细胞瘤的样本中，有 5 份存在BRAF基因15号外显子的BRAF V600E杂合突变（图5a、5b）。本次检测设置了对照：BRAF野生型（WT）样本作为BRAF野生型阴性对照（图5c），2 份黑色素瘤组织样本作为BRAF V600E阳性对照（图5d）。其中 1 例样本采用综合癌症Panel（CCP）检测，也证实存在杂合BRAF V600E突变。上述所有结果均通过检测进一步验证。
▲图5 利用Sanger测序法对BRAF外显子进行测序，发现15例诊断为HPC的样本中有5例携带BRAF基因序列第15外显子热点T1799A的杂合BRAFWT/V600突变
总体而言，16 例确诊为周细胞肿瘤/血管外皮细胞瘤的患者肿瘤发生部位不同、年龄分布各异，研究人员在 44% 的患者样本（含先证者样本共 16 份样本， 7/16）中检出BRAF V600突变。值得关注的是，6 份样本携带V600E变异，仅本文先证者样本为V600D变异（见表1）。
▲表1 患者特征和检测结果
讨 论
随着软组织病理学分子技术的不断发展，包括下一代测序（NGS）的广泛应用，极大深化了临床对间叶组织肿瘤的认知。明确这类肿瘤的基因特征不仅可阐明其发病机制，还能优化诊断与治疗方案。本研究显示，发现某一疾病中既往未报道过的特定突变，可改变耐药患者的治疗策略与临床病程，还可为这类罕见疾病其他相似病例的诊疗提供参考。
本文所述病例中，一名女婴出生时即患有先天性、危及生命的浸润性舌下肿块，分型困难。值得注意的是，该肿瘤无法手术切除，且对常规化疗耐药性显著，进一步提升了诊疗难度，凸显了探索替代治疗方案的紧迫性。通过下一代测序在肿瘤组织中检出BRAF V600D突变后，研究团队启动了BRAF抑制剂（BRAFi）治疗，肿瘤在短时间内即接近完全消退。考虑到手术切除可能带来的并发症，以及停用BRAFi后存在复发风险，该靶向治疗可作为手术的桥接方案，有望优化治疗结局、降低手术风险。研究人员额外筛选了 15 份诊断为周细胞肿瘤/血管外皮细胞瘤的患者样本，结果显示 44% 的肿瘤（含先证者共 16 份样本，7/16）存在BRAF V600突变。过去 40 年间血管外皮细胞瘤（HPC）的诊断被广泛使用，目前根据 2020 版WHO软组织肿瘤分类，肌周细胞瘤、肌纤维瘤、血管平滑肌瘤和血管球瘤均被归类为周细胞（血管周）性肿瘤。既往诊断为HPC的许多肿瘤，包括本研究分析的部分肿瘤，似乎都属于HPC样/周细胞性肿瘤的范畴。因此在这类情况下，检出BRAF V600突变可辅助区分肿瘤类型，更重要的是正如本研究病例所示，可为临床治疗决策提供支持。
精准肿瘤学的核心原则是，治疗方案应围绕可预测疗效的分子生物标志物制定，而非仅依据组织学分型。自 2017 年以来，美国FDA已针对 6 种药物出具了 7 项不限癌种的批准，这些药物靶向多种分子变异而非特定肿瘤类型，包括高微卫星不稳定性（MSI-H）、高肿瘤突变负荷（TMB-H）、神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合以及BRAF V600E突变。这种诊疗范式的转变对难治性或罕见癌症患者意义尤为重大。在本研究病例中，检出BRAF突变后开展的靶向治疗获得了显著临床应答。该病例充分说明，整合临床、组织病理及分子生物学数据可发挥协同作用，支持精准诊断，具有重要价值。这也凸显了广泛分子分型在儿科肿瘤中的应用价值，以及复杂病例评估需要多学科专家参与的必要性。尽管个案报告可能存在偶然性，但每一例报告都在不断丰富循证证据，证实分子特征分析对指导治疗至关重要，尤其是对于治疗方案有限或尚不明确的罕见儿科肿瘤。分享这些成功诊疗经验可凸显这类检测的价值，推动其在疑难病例中的应用，最终推动同类患病儿童治疗方案的进步。不限瘤种治疗试验的核心策略包括：基于生物标志物入组患者的篮子试验、适应性设计，以及可早期识别无应答亚组的贝叶斯模型，从而降低试验风险、提升试验灵活性。生物标志物的早期验证、伴随诊断的整合，以及与监管机构和卫生技术评估（HTA）机构的合作，对于优化试验结局、顺利通过监管审批至关重要。
BRAF蛋白是RAS–RAF–MAPK信号通路的关键组成部分，可调控细胞增殖、分化、存活等多种细胞进程。BRAF突变尤其是V600E突变可导致该通路持续性激活，诱发细胞癌变。V600E突变由第1799位核苷酸发生T>A颠换所致，导致第600位密码子编码的缬氨酸替换为谷氨酸，使BRAF活性提升 500 倍。该突变及其他BRAF突变（V600K、V600D、V600R）可产生不依赖RAS的单体，对BRAF抑制剂敏感。对BRAF突变进行精准分型，对指导患者后续治疗策略至关重要。
BRAF突变在人类癌症中的发生率为 3.9%-15%，在毛细胞白血病和后肾腺瘤中发生率最高（90%-100%）。本研究中HPC样/周细胞性肿瘤的BRAF V600突变率为 44%，与其他BRAF突变高发肿瘤的突变率相近，包括黑色素瘤、成釉细胞瘤、厄德海姆-切斯特病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、甲状腺乳头状癌和神经节胶质瘤，这类肿瘤的BRAF突变率为 40%-80%，而BRAF V600E突变在其他癌症中相对少见。值得关注的是，已有报道显示约 6% 的血管球瘤存在BRAF V600E突变，而该突变在肌周细胞瘤中的发生率目前仍不明确。鉴于血管球瘤与其他周细胞性肿瘤同属血管周肌样谱系，本研究发现未分类HPC样/周细胞性肿瘤的BRAF V600E突变率达 44%，提示部分BRAF突变的HPC样肿瘤可能与血管球瘤属于同一疾病谱系。这一发现也凸显出周细胞肿瘤的诊断分类仍在不断发展，目前精准亚型划分仍存在一定难度。
据研究人员所知，本研究首次报道了周细胞性/HPC样肿瘤中存在BRAF突变。研究中年龄更大患者携带的是常见的V600E突变，而年龄最小的先证者携带BRAF V600D突变。BRAF V600D是一种罕见突变，需要发生两处核苷酸改变，目前仅在少数软组织肿瘤、儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、转移性黑色素瘤、儿童脑肿瘤及黑色素瘤细胞系中被报道。与V600E不同，目前尚未在血液系统肿瘤、良性黑素细胞痣或其他实体瘤中检出该突变。此外，携带BRAF突变的先天性肿瘤相关报道极为少见，仅少数先天性黑色素瘤病例存在BRAF V600突变，另有 1 例未分化梭形细胞肉瘤及 1 例皮肤LCH病例报道携带该突变。目前已有多种分子靶向药物被证实对携带V600E和V600K突变的肿瘤有效，但尚未有临床研究专门评估靶向药物对V600D突变的疗效。不过多项临床前研究显示，BRAF V600D突变很可能对维莫非尼和达拉非尼敏感。本文先证者是目前已报道的首例、也是年龄最小的接受BRAF抑制剂靶向治疗BRAF V600D突变肿瘤并获得成功的儿童患者，治疗后影像学应答显著，临床症状大幅改善。因此在缺乏其他治疗选择的情况下，BRAF抑制剂很可能是V600D突变患者（甚至婴幼儿患者）的核心治疗选择。
本例患者接受达拉非尼单药治疗已超过 11 年，未出现严重不良反应，也未继发皮肤恶性肿瘤，这与成人黑色素瘤患者中的相关观察结果不同，与接受长期BRAF抑制剂治疗的LCH儿童患者的报道一致，这一差异可能源于疾病病理生理学的不同。未继发皮肤肿瘤的原因可能是BRAF野生型细胞中不存在MAPK通路的反常激活，也没有预先存在的紫外线诱导的RAS突变。此外，药物剂量逐渐下调至 2 mg/kg，低于成人黑色素瘤的标准治疗方案，也可能降低了继发恶性肿瘤的风险。
目前BRAF抑制剂（BRAFi）的最佳治疗时长，以及停药对临床结局的影响仍不明确。回顾性研究显示，接受 1-3 年BRAFi治疗后停药，疾病进展风险差异较大，为 20%-100%。即便获得影像学完全缓解，微小残留病灶仍可能导致复发，完全缓解和部分缓解患者的进展风险分别为 35% 和 71%。初始BRAFi治疗时长与应答持续时间的相关性目前仍存在争议：部分研究显示二者无关联，也有研究认为二者密切相关，会影响停药后的应答强度和持续时间。由于目前尚无已确立的生物标志物可指导BRAFi治疗时长，临床通常会持续用药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。BRAF V600E的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平与疾病活动度相关，或可作为治疗决策的潜在生物标志物。目前仍需进一步研究解决这些关键问题，制定基于循证证据的BRAFi治疗管理指南。
本文先证者停药后肿瘤快速进展，重启治疗后应答良好，因此之后未再尝试停药。目前她接受达拉非尼治疗已近 11 年，并未随体重增长调整剂量。据研究人员所知，这是目前已报道的儿童患者中BRAFi治疗时长最长的病例，超过了此前报道的黑色素瘤患者 8.8 年的治疗时长，以及儿童低级别胶质瘤患者 7 年的治疗时长。不过需要注意的是，长期持续BRAF/MEK抑制剂治疗是黑色素瘤的标准管理方案，因此很多成人黑色素瘤患者可能也接受了类似的长期治疗，只是这类病例可能未被系统收录进文献中。
值得关注的是，黑色素瘤等高级别恶性肿瘤通常会逐渐对BRAFi产生适应性耐药，但本例患者尽管接受了长期治疗，仍未出现耐药迹象。这一观察结果与低级别肿瘤、单致病通路驱动肿瘤（如低级别胶质瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症）对靶向抑制剂耐药率更低的特点一致。后续需要在相似病例中开展进一步研究，阐明这类肿瘤长期治疗有效的潜在机制。
结 论
基于下一代测序（NGS）的分子诊断方法的广泛应用，以及形态学与遗传学的整合，使得临床可根据基因特征对不同组织学分型的肿瘤进行特征解析并制定治疗方案。本研究结果显示，部分HPC样肿瘤存在BRAF V600突变，该发现此前尚未见报道。此外，本文首次报道了采用BRAF抑制剂长期成功治疗携带罕见BRAF V600D突变的先天性HPC肿瘤的病例。本例患者对BRAF靶向抑制治疗的应答极佳，提示未来该疗法可用于携带此类突变的周细胞性肿瘤，尤其是对于手术切除或强化化疗相关并发症风险过高的患者。研究人员建议，在HPC样肿瘤和周细胞性肿瘤的诊疗评估中，应将BRAF V600突变及其他可干预致癌变异的基因检测纳入常规检查，尤其是目前已有对应靶向治疗药物的背景下。后续仍需开展更多研究，阐明BRAF V600突变（尤其是BRAF V600D突变）在临床及病理异质性较强的周细胞性/HPC样肿瘤及其他软组织肿瘤发病机制中的发生率与作用。
参考文献：
Golan, H.炒股开户在线股票配资平台, Leitner, M., Vered, M. et al. BRAF mutations and targeted therapy in unclassified pericytic tumors: insights from genetic analysis and clinical response. BMC Cancer 25, 1685 (2025). https://doi.org/10.1186/s12885-025-14595-x
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